Nel sangue e nelle pareti vascolari sembra ora essere ben documentato che LDL ossidato è molto più aterogeno rispetto a LDL non modificato. Ma deve anche essere preveduto che la perossidazione lipidica più avanzata in tutto il mondo (sia nel sangue, nelle pareti vascolari che in qualsiasi altro tipo di cellula) porterà ad una maggiore produzione di aldeidi mutageniche, quali la malondialdeide, la crotonaldeide, Acroleina e 4-idrossinonenale.

Ciò deve a sua volta essere portato a migliorare il tasso di accumulazione di mutazioni deleterie nel DNA nucleare e mitocondriale. L’aumento del tasso di mutazioni nel nucleo aumenta il rischio di cancro; L’aumento del tasso di mutazioni nel DNA mitocondriale significa un aumento anormale del tasso di invecchiamento del DNA mitocondriale.

È possibile tuttavia che gli effetti mutageni di alcune delle aldeidi in questione potrebbero essere molto più grandi nei mitocondri che nel nucleo a causa della riparazione meno efficace dei DNA nei mitocondri, che hanno un più ristretto repertorio di meccanismi di riparazione del DNA rispetto al nucleo.

Queste mutazioni potrebbero quindi essere più importanti come cause dell’invecchiamento accelerato e non come cause del cancro. Inoltre, la 4-Hydroxynonenal è stata segnalata per funzionare come potente induttrice dell’immunosoppressivo e fibrogene  cytokine TGF-beta, che potrebbe essere molto rilevante nella patogenesi dell’aterosclerosi.

Ruolo della selenoproteina P come proteina contro la perossidazione della lipoproteina plasmatica, l’ateromatosi e la trombosi.

Perossidazione Lipidica

Per quanto riguarda i lipidi nel sangue, il tasso di ossidazione LDL presumibilmente dipende da molti altri fattori oltre alla sua composizione di acido grasso (cioè il suo rapporto PUFA / acido oleico, con LA più importante tra le PUFA per le persone che vivono su un normale Dieta europea o nordamericana).

Il tasso di produzione di perossinitrito quando l’anione di superossido radicale da ossidasi NAD (P) H endoteliale reagisce con NO (prodotto anche da cellule endoteliali, che è qualcosa che ritorneremo e discuteremo più in dettaglio in seguito) è probabilmente uno dei fattori più importanti che disciplina il tasso di ossidazione del LDL, se non quello più importante.

Si può anche prevedere che qualsiasi cosa che possa migliorare l’attività della NAD (P) H ossidasi endoteliale migliorerà il tasso di ossidazione del LDL, mentre tutto ciò che può essere fatto per correggere la produzione endoteliale ROS e perossinitritica patologicamente elevata sarà utile per la protezione contro Ateromatosi, arteriosclerosi e trombosi.

Un altro fattore che è molto probabilmente molto importante per il tasso di ossidazione LDL, è l’attività dell’enzima protettiva antiossidante selenoproteina P. Questa proteina ha una funzione in ambienti extracellulari simili a quella che GPx-4 (chiamato anche fosforipid hydroperoxide glutatione perossidasi) ha all’interno delle cellule, riducendo idroperossidi organici associati a molecole di membrana o con lipoproteine ​[93,94]. Ma GPx-4 e selenoproteina P utilizzano diversi riduttori, poiché GPx-4 utilizza GSH, mentre la selenoproteina P preferisce la tioredossina ridotta.

Va notato che i liquidi extracellulari umani contengono anche la riduzione della tioredossina necessaria per la rigenerazione della tioredossina ridotta dopo la sua ossidazione nella reazione di selenoproteina P.

La tioredossina reduttasi è sia una flavoproteina che una selenoproteina [98,99]. Contiene un gruppo di selenocysteyl e un gruppo cysteinico in posizioni adiacenti [99], che permette a questi gruppi di formare complessi di chelato con atomi di metalli pesanti. La tioredossina reduttasi è quindi estremamente vulnerabile all’inibizione da metalli tossici.

È più sensibile da un fattore di 1000 o più di GPx-1 e di glutatione reduttasi ad inibizione da aurotioglucosio o da un altro complesso oro organico chiamato auranofina [99]. Mentre GPx-1 è un selenoproteina contenente gruppi di selenolo isolati (senza possibilità di formazione di chelato), la glutatione reduttasi è una comune proteina dithiol, con la quale i chelati possono essere formati dal coordinamento simultaneo di un atomo di metalli pesanti con 2 atomi di zolfo.

Shares
Share This