Il tasso di biosintesi di prostaglandine (PG) è regolato in due fasi di reazione enzimatiche consecutive, prima a livello di liberazione degli acidi grassi del precursore eicosanoideo mediante idrolisi dei lipidi a membrana (spesso catalizzata da fosfolipasi A2) e successivamente a livello di Ciclo-ossigenasi (COX o prostaglandina H-sintasi), dove gli acidi grassi precedenti (come AA o EPA) vengono convertiti nel corrispondente endoperossido di PG.

Ad esempio, la prostaglandina H1 (PGH1) è formata da acido dihomo-gamma-linolenico, mentre PGH2 è formato da AA e PGH3 da EPA. PGHs sono essi stessi instabili, ma sono rapidamente convertiti da altri enzimi per formare altre prostaglandine (come PGE, PGD, PGFalpha o PGI) o trombossani.

Esistono diversi isoenzimi di fosfolipasi A2 con differenti localizzazioni (intracellulari o extracellulari) e regolamentazione, alcuni sono attivati ​​da Ca ++, mentre altri sono Ca ++ indipendenti. Alcuni di questi enzimi sono attivati, o la loro espressione è aumentata, con stress ossidativo, che per vari motivi diversi accompagnerà comunemente le reazioni infiammatorie.

Questo è uno dei motivi per cui la sintesi di prostaglandine o altri eicosanoidi (come leucotrieni) è migliorata in tutte le malattie infiammatorie, comprese le malattie allergiche e l’asma (dove leucotrieni sono molto importanti).

Le cicloossigenasi (COX-1 e COX-2) devono essere ossidate per l’attivazione e H2O2, idroperossidi organici e perossinitrito possono tutti funzionare come attivatori. Questi attivatori vengono scavengati dal gruppo di selenoproteine ​​chiamati glutatione perossidasi (GPx), che sono potenti inibitori dell’attivazione della cicloossigenasi. Ma l’attivazione delle molecole COX avvierà simultaneamente un processo più lento di inattivazione suicida delle stesse molecole enzimatiche, il che significa che ogni molecola COX può in media produrre un numero limitato di molecole PGH.

Quando GPx contrasta l’attivazione di questo enzima, contemporaneamente inibirà anche la sua inattivazione suicida, analogamente a quanto è stato osservato con vari antiossidanti biologici e sintetici che non solo inibiscono l’attivazione del COX (in quanto possono ridurre la formazione di molecole di idroperossido attivatore o scavenger Perossinitrito), ma anche inibire l’inattivazione suicida irreversibile di COX.

Formula chimica prostaglandine

Il motivo principale per cui è ancora possibile che la produzione di prostaglandine sia molto migliorata durante le reazioni infiammatorie, nonostante il numero limitato di molecole PGH che possono essere fatte per molecola COX prima che quest’ultimo sia inattivato, è la possibilità di aumentare l’espressione di COX- 2 (vale a dire aumentare la produzione di nuove molecole enzimatiche) in tali condizioni quando aumenta la velocità di inattivazione suicida.

L’espressione di COX-2 nei leucociti è sotto la regolazione multipla da diversi diversi fattori di trascrizione, tra cui il fattore nucleare-kappaB (NF-kappaB) [129,130] fattore di trascrizione e altri fattori di trascrizione regolati ossidativamente. Quindi, quando lo stress ossidativo aumenta il tasso di inattivazione suicida irreversibile di COX-2, contemporaneamente migliorerà il tasso di produzione di nuove molecole enzimatiche.

La bassa assunzione di Se è associata ad attività ridotta di GPx in molti tipi di cellule e organi. Ciò può a sua volta portare alla sovrapproduzione eicosanoide a causa della combinazione di più espressione o attivazione di fosfolipasi A2, attivazione più rapida COX e maggiore espressione di COX-2.

Lo stesso dovrebbe anche essere previsto quando le cellule sono sottaturate con glutatione ridotta (GSH), che funge da substrato riducente per GPx [126]. Ma poiché GPx visualizza la cinetica del ping pong  e due molecole GSH vengono consumate per ogni molecola di substrato ossidante (ad esempio H2O2) consumata nella stessa reazione, la velocità di rimozione del substrato ossidante (a una data concentrazione di quest’ultimo ).

Dipende dalla seconda potenza della concentrazione GSH, mentre dipende solo dalla prima potenza della concentrazione dell’enzima. Si deve pertanto prevedere che l’eccesso di consumo di AA, una ridotta assunzione di svanimento di Se e GSH interagiranno sinergicamente tra loro come cause della sovrapproduzione di prostaglandina, in particolare nelle condizioni infiammatorie in cui si esalta l’espressione di COX-2.

Potrebbe anche essere teoricamente previsto che l’esaurimento di GSH possa essere ancora più importante del povero stato di Se come causa di sovrapproduzione di prostaglandina o trombossano. Quest’ultima potenzialmente può portare ad eventi trombotici, come la corsa del cervello, e l’esaurimento di GSH può facilmente svilupparsi in situazioni di malattia, soprattutto a causa della combinazione di riduzione dell’assunzione di cibo e del catabolismo proteico rafforzato.

Non si può prevedere che questa situazione sarà migliorata dando ai pazienti grandi dosi di farmaci, come l’acetaminofene (paracetamolo), che sono in parte metabolizzati formando coniugati con glutatione o altri derivati ​aminoacidi di zolfo.

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